Clinical diagnosis and genetic variants in 36 isolated hypogonadotropic hypogonadism men harboring protein truncating variants
| Gene . | Variant(s) (PTV in bold) . | Dx . | Puberty . | NE pulsatility . | Nonreproductive phenotypes . |
|---|---|---|---|---|---|
| ANOS1 | ANOS1 c.1201_1207 + 4del11 p.N401Kfs*5 hem | KS | Absent | Apulsatile | High arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.571C > T p.R191* hem FSHB c.59G > T p.S20I het RAB3GAP1 c.1233_1235del p.L412del het | KS | Absent | Apulsatile | Pectus excavatum, ptosis, face/mouth surgery, high arched palate, hearing loss |
| ANOS1 | ANOS1 c.1392_1405del p.E465Qfs*30 hem | KS | Absent | Apulsatile | Strabismus |
| ANOS1 | ANOS1 c.67_92del p.L23Cfs*77 hem CCDC141 c.1802A > T p.H601L het DCC c.2267G > A p.R756Q het GNRH1 c.229C > T p.R77* het | IHH | Absent | Apulsatile | None (> 5th percentile UPSIT testing) |
| ANOS1 | ANOS1 c.1369C > T p.R457* hem AMH c.136C > G p.P46A het CUL4A c.86T > C p.V29A het PNPLA6 c.1123G > C p.A375P het | KS | Absent | Apulsatile | Eye disorder, flattened nose bridge |
| ANOS1 | ANOS1 c.1801del p.L601Yfs*19 hem SMCHD1 c.1804A > G p.I602V het | KS | Absent | Apulsatile | Crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; GLI3 c.1285C > G p.P429A het IGSF1° c.64G > A p.A22T het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, speech impairment |
| ANOS1 | ANOS1 c.1887_1888del p.Y630Pfs*36 hem AXL c.1549G > A p.G517S het PLXNA1 c.1765G > A p.V589M het PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het | KS | Absent | Apulsatile | Pes cavus, crowded teeth, face/mouth surgery, missing teeth |
| ANOS1 | 400 bp intragenic ANOS1 deletion CHD7 c.856A > G p.R286G het PROP1 c.152G > T p.G51V het | KS | Absent | Apulsatile | Eye movement disorder |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; CHD7 c.1117C > T p.L373F het IGSF1° c.7354ins het KLB c.2329_2331del p.F777del het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, |
| ANOS1 | ANOS1 c.814C > T p.R272*hem DCC c.3470A > G p.H1157R het; | KS | Absent | Apulsatile | Bone abnormalities, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1381delC p.R461Gfs*21 hem AMH c.1666G > A p.E556K het AXL c.257 °C > T p.A857V het FGF8 c.159_164del p.T54_V55del het HS6ST1 c.1121G > A p.S374N het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, crowded teeth, synkinesia, other neurologic conditions |
| ANOS1 | ANOS1 c.127 °C > T p.R424* hem DMXL2 c.6046G > A p.D2016N het RAB3GAP1 c.2938G > A p.A980T het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, high arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.1891C > T p.R631* hem AMHR2 c.1297C > T p.P433S het | KS | Absent | Apulsatile | Excessive joint mobility, eye movement disorder, crowded teeth, deviated septum, high arched palate, synkinesia, neurologic conditions, kidney problems |
| ANOS1 | ANOS1 c.1A > C p. hem IGSF1° c.2237C > G p.P746R het SEMA3A c.458A > G p.N153S het | KS | Absent | Apulsatile | Camptodactyly, bone abnormalities, crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | 1.5 MB multigenic ANOS1 deletion PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het SRA1 c.266C > T p.P89L het | KS | Partial | Pulsatile | Synkinesia |
| FGFR1 | FGFR1 c.1809C > A p.C603* het LEPR c.2246T > C p.L749S het | IHH | Absent | Pulsatile | Scoliosis, foreshortened arm/leg |
| FGFR1 | FGFR1 c.1285-2A > G het FSHB c.70A > G p.T24A het IGSF1° c.1046A > G p.N349S het WDR11 c.1175G > A p.R392Q het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | 5MB FGFR1 multigenic deletion AMH c.295A > T p.T99S het AXL c.5C > T p.A2V het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.2038C > T p.Q680* het | IHH | Absent | Apulsatile | Foreshortened arm/leg, colorblindness, nystagmus, cleft lip/palate, face/mouth surgery, gap between teeth, other head/face irregularities, hearing loss |
| FGFR1 | FGFR1 c.1727_1734del p.R576Pfs*77 het OTUD4 c.1458G > T p.K486N het OTUD4 c.909C > A p.S303R het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1037_1038del p.S346Yfs*61 het DCC c.619A > G p.I207V het | KS | Partial | Pulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1864C > T p.R622* het NSMF c.587G > A p.R196H het | KS | Partial | Pulsatile | Pes cavus, bone abnormalities, facial feature imbalance |
| CHD7 | CHD7 c.7957C > T p.R2653* het PLXNA1 c.3293A > G p.N1098S het RAB3GAP2 c.585A > G p.I195M het SPRY4 c.530A > G p.K177R het; | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, head/face irregularities, hearing loss, external ear defects, other kidney abnormalities, learning disability, peripheral neuropathy, speech impairment, Asperger syndrome/autism |
| CHD7 | CHD7 c.8228_8247dup p.F2750Lfs*4 het | KS | Partial | Pulsatile | Pectus excavatum, small hands/feet |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het | IHH | Partial | Apulsatile | Pes cavus, hearing loss |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het KLB c.3032T > C p.L1011P het | KS | Partial | Apulsatile | Pes cavus, high arched palate |
| POLR3B | POLR3B c.497-2A > G het POLR3B c.1244T > C p.M415T het | IHH | Absent | Apulsatile | Amblyopia |
| POLR3B | POLR3B c.1244T > C p.M415T het POLR3B c.2818-2A > T het TBC1D2° c.1016T > C p.M339T het KL c.56 °C > T p.P187L het | IHH | Partial | Apulsatile | None |
| PROKR2 | PROK2 c.163del p.I55* hom AXL c.1549G > A p.G517S het OTUD4 c.386C > G p.A129G het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| GLI3 | GLI3 c.1161del p.P388Qfs*13 het CCDC141 c.4369G > A p.V1457I het GNRHR c.317A > G p.Q106R het SPRY4 c.313G > A p.D105N het | KS | Partial | Pulsatile | Scoliosis, polydactyly, syndactyly, high arched palate, missing teeth, learning disability |
| GNRHR | GNRHR c.112C > T p.R38* hom | IHH | Absent | Apulsatile | Clinodactyly, neurologic condition |
| KISS1R | KISS1R c.991C > T p.R331* het KISS1R c.1195T > A p.*399R het AMHR2 c.503C > T p.A168V het PNPLA6 c.1198G > A p.D400N het SQSTM1 c.374A > G p.N125S het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| NDNF | NDNF c.785del p.S262* het CCDC141 c.1521A > C p.Q507H het DMXL2 c.812C > G p.T271S het FGFR1 c.1447C > A p.P483T het SPRY4 c.722C > A p.S241Y het | KS | Partial | Apulsatile | None |
| POLR3A | POLR3A c.3013C > T p.R1005C het POLR3A c.2830G > T p.E944* het | IHH | Absent | Pulsatile | Nystagmus, missing teeth, bladder outlet obstruction, depth perception impairment, learning disability, seizures, speech impairment, leukodystrophy |
| TCF12 | TCF12 c.1491dup p.V498Cfs*12 het CCDC141 c.3111A > T p.K1037N het NRP2 c.100 °C > T p.R334C het | KS | Partial | Apulsatile | Missing teeth, intracranial cysts |
| Gene . | Variant(s) (PTV in bold) . | Dx . | Puberty . | NE pulsatility . | Nonreproductive phenotypes . |
|---|---|---|---|---|---|
| ANOS1 | ANOS1 c.1201_1207 + 4del11 p.N401Kfs*5 hem | KS | Absent | Apulsatile | High arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.571C > T p.R191* hem FSHB c.59G > T p.S20I het RAB3GAP1 c.1233_1235del p.L412del het | KS | Absent | Apulsatile | Pectus excavatum, ptosis, face/mouth surgery, high arched palate, hearing loss |
| ANOS1 | ANOS1 c.1392_1405del p.E465Qfs*30 hem | KS | Absent | Apulsatile | Strabismus |
| ANOS1 | ANOS1 c.67_92del p.L23Cfs*77 hem CCDC141 c.1802A > T p.H601L het DCC c.2267G > A p.R756Q het GNRH1 c.229C > T p.R77* het | IHH | Absent | Apulsatile | None (> 5th percentile UPSIT testing) |
| ANOS1 | ANOS1 c.1369C > T p.R457* hem AMH c.136C > G p.P46A het CUL4A c.86T > C p.V29A het PNPLA6 c.1123G > C p.A375P het | KS | Absent | Apulsatile | Eye disorder, flattened nose bridge |
| ANOS1 | ANOS1 c.1801del p.L601Yfs*19 hem SMCHD1 c.1804A > G p.I602V het | KS | Absent | Apulsatile | Crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; GLI3 c.1285C > G p.P429A het IGSF1° c.64G > A p.A22T het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, speech impairment |
| ANOS1 | ANOS1 c.1887_1888del p.Y630Pfs*36 hem AXL c.1549G > A p.G517S het PLXNA1 c.1765G > A p.V589M het PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het | KS | Absent | Apulsatile | Pes cavus, crowded teeth, face/mouth surgery, missing teeth |
| ANOS1 | 400 bp intragenic ANOS1 deletion CHD7 c.856A > G p.R286G het PROP1 c.152G > T p.G51V het | KS | Absent | Apulsatile | Eye movement disorder |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; CHD7 c.1117C > T p.L373F het IGSF1° c.7354ins het KLB c.2329_2331del p.F777del het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, |
| ANOS1 | ANOS1 c.814C > T p.R272*hem DCC c.3470A > G p.H1157R het; | KS | Absent | Apulsatile | Bone abnormalities, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1381delC p.R461Gfs*21 hem AMH c.1666G > A p.E556K het AXL c.257 °C > T p.A857V het FGF8 c.159_164del p.T54_V55del het HS6ST1 c.1121G > A p.S374N het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, crowded teeth, synkinesia, other neurologic conditions |
| ANOS1 | ANOS1 c.127 °C > T p.R424* hem DMXL2 c.6046G > A p.D2016N het RAB3GAP1 c.2938G > A p.A980T het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, high arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.1891C > T p.R631* hem AMHR2 c.1297C > T p.P433S het | KS | Absent | Apulsatile | Excessive joint mobility, eye movement disorder, crowded teeth, deviated septum, high arched palate, synkinesia, neurologic conditions, kidney problems |
| ANOS1 | ANOS1 c.1A > C p. hem IGSF1° c.2237C > G p.P746R het SEMA3A c.458A > G p.N153S het | KS | Absent | Apulsatile | Camptodactyly, bone abnormalities, crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | 1.5 MB multigenic ANOS1 deletion PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het SRA1 c.266C > T p.P89L het | KS | Partial | Pulsatile | Synkinesia |
| FGFR1 | FGFR1 c.1809C > A p.C603* het LEPR c.2246T > C p.L749S het | IHH | Absent | Pulsatile | Scoliosis, foreshortened arm/leg |
| FGFR1 | FGFR1 c.1285-2A > G het FSHB c.70A > G p.T24A het IGSF1° c.1046A > G p.N349S het WDR11 c.1175G > A p.R392Q het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | 5MB FGFR1 multigenic deletion AMH c.295A > T p.T99S het AXL c.5C > T p.A2V het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.2038C > T p.Q680* het | IHH | Absent | Apulsatile | Foreshortened arm/leg, colorblindness, nystagmus, cleft lip/palate, face/mouth surgery, gap between teeth, other head/face irregularities, hearing loss |
| FGFR1 | FGFR1 c.1727_1734del p.R576Pfs*77 het OTUD4 c.1458G > T p.K486N het OTUD4 c.909C > A p.S303R het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1037_1038del p.S346Yfs*61 het DCC c.619A > G p.I207V het | KS | Partial | Pulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1864C > T p.R622* het NSMF c.587G > A p.R196H het | KS | Partial | Pulsatile | Pes cavus, bone abnormalities, facial feature imbalance |
| CHD7 | CHD7 c.7957C > T p.R2653* het PLXNA1 c.3293A > G p.N1098S het RAB3GAP2 c.585A > G p.I195M het SPRY4 c.530A > G p.K177R het; | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, head/face irregularities, hearing loss, external ear defects, other kidney abnormalities, learning disability, peripheral neuropathy, speech impairment, Asperger syndrome/autism |
| CHD7 | CHD7 c.8228_8247dup p.F2750Lfs*4 het | KS | Partial | Pulsatile | Pectus excavatum, small hands/feet |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het | IHH | Partial | Apulsatile | Pes cavus, hearing loss |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het KLB c.3032T > C p.L1011P het | KS | Partial | Apulsatile | Pes cavus, high arched palate |
| POLR3B | POLR3B c.497-2A > G het POLR3B c.1244T > C p.M415T het | IHH | Absent | Apulsatile | Amblyopia |
| POLR3B | POLR3B c.1244T > C p.M415T het POLR3B c.2818-2A > T het TBC1D2° c.1016T > C p.M339T het KL c.56 °C > T p.P187L het | IHH | Partial | Apulsatile | None |
| PROKR2 | PROK2 c.163del p.I55* hom AXL c.1549G > A p.G517S het OTUD4 c.386C > G p.A129G het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| GLI3 | GLI3 c.1161del p.P388Qfs*13 het CCDC141 c.4369G > A p.V1457I het GNRHR c.317A > G p.Q106R het SPRY4 c.313G > A p.D105N het | KS | Partial | Pulsatile | Scoliosis, polydactyly, syndactyly, high arched palate, missing teeth, learning disability |
| GNRHR | GNRHR c.112C > T p.R38* hom | IHH | Absent | Apulsatile | Clinodactyly, neurologic condition |
| KISS1R | KISS1R c.991C > T p.R331* het KISS1R c.1195T > A p.*399R het AMHR2 c.503C > T p.A168V het PNPLA6 c.1198G > A p.D400N het SQSTM1 c.374A > G p.N125S het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| NDNF | NDNF c.785del p.S262* het CCDC141 c.1521A > C p.Q507H het DMXL2 c.812C > G p.T271S het FGFR1 c.1447C > A p.P483T het SPRY4 c.722C > A p.S241Y het | KS | Partial | Apulsatile | None |
| POLR3A | POLR3A c.3013C > T p.R1005C het POLR3A c.2830G > T p.E944* het | IHH | Absent | Pulsatile | Nystagmus, missing teeth, bladder outlet obstruction, depth perception impairment, learning disability, seizures, speech impairment, leukodystrophy |
| TCF12 | TCF12 c.1491dup p.V498Cfs*12 het CCDC141 c.3111A > T p.K1037N het NRP2 c.100 °C > T p.R334C het | KS | Partial | Apulsatile | Missing teeth, intracranial cysts |
Abbreviations: Dx, diagnosis according to olfactory function; KS, Kallmann syndrome; NE, neuroendocrine; nHH, normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism; PTV, protein-truncating variant; UPSIT, University of Pennsylvania Smell Identification Test; *, stop codon.
Clinical diagnosis and genetic variants in 36 isolated hypogonadotropic hypogonadism men harboring protein truncating variants
| Gene . | Variant(s) (PTV in bold) . | Dx . | Puberty . | NE pulsatility . | Nonreproductive phenotypes . |
|---|---|---|---|---|---|
| ANOS1 | ANOS1 c.1201_1207 + 4del11 p.N401Kfs*5 hem | KS | Absent | Apulsatile | High arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.571C > T p.R191* hem FSHB c.59G > T p.S20I het RAB3GAP1 c.1233_1235del p.L412del het | KS | Absent | Apulsatile | Pectus excavatum, ptosis, face/mouth surgery, high arched palate, hearing loss |
| ANOS1 | ANOS1 c.1392_1405del p.E465Qfs*30 hem | KS | Absent | Apulsatile | Strabismus |
| ANOS1 | ANOS1 c.67_92del p.L23Cfs*77 hem CCDC141 c.1802A > T p.H601L het DCC c.2267G > A p.R756Q het GNRH1 c.229C > T p.R77* het | IHH | Absent | Apulsatile | None (> 5th percentile UPSIT testing) |
| ANOS1 | ANOS1 c.1369C > T p.R457* hem AMH c.136C > G p.P46A het CUL4A c.86T > C p.V29A het PNPLA6 c.1123G > C p.A375P het | KS | Absent | Apulsatile | Eye disorder, flattened nose bridge |
| ANOS1 | ANOS1 c.1801del p.L601Yfs*19 hem SMCHD1 c.1804A > G p.I602V het | KS | Absent | Apulsatile | Crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; GLI3 c.1285C > G p.P429A het IGSF1° c.64G > A p.A22T het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, speech impairment |
| ANOS1 | ANOS1 c.1887_1888del p.Y630Pfs*36 hem AXL c.1549G > A p.G517S het PLXNA1 c.1765G > A p.V589M het PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het | KS | Absent | Apulsatile | Pes cavus, crowded teeth, face/mouth surgery, missing teeth |
| ANOS1 | 400 bp intragenic ANOS1 deletion CHD7 c.856A > G p.R286G het PROP1 c.152G > T p.G51V het | KS | Absent | Apulsatile | Eye movement disorder |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; CHD7 c.1117C > T p.L373F het IGSF1° c.7354ins het KLB c.2329_2331del p.F777del het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, |
| ANOS1 | ANOS1 c.814C > T p.R272*hem DCC c.3470A > G p.H1157R het; | KS | Absent | Apulsatile | Bone abnormalities, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1381delC p.R461Gfs*21 hem AMH c.1666G > A p.E556K het AXL c.257 °C > T p.A857V het FGF8 c.159_164del p.T54_V55del het HS6ST1 c.1121G > A p.S374N het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, crowded teeth, synkinesia, other neurologic conditions |
| ANOS1 | ANOS1 c.127 °C > T p.R424* hem DMXL2 c.6046G > A p.D2016N het RAB3GAP1 c.2938G > A p.A980T het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, high arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.1891C > T p.R631* hem AMHR2 c.1297C > T p.P433S het | KS | Absent | Apulsatile | Excessive joint mobility, eye movement disorder, crowded teeth, deviated septum, high arched palate, synkinesia, neurologic conditions, kidney problems |
| ANOS1 | ANOS1 c.1A > C p. hem IGSF1° c.2237C > G p.P746R het SEMA3A c.458A > G p.N153S het | KS | Absent | Apulsatile | Camptodactyly, bone abnormalities, crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | 1.5 MB multigenic ANOS1 deletion PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het SRA1 c.266C > T p.P89L het | KS | Partial | Pulsatile | Synkinesia |
| FGFR1 | FGFR1 c.1809C > A p.C603* het LEPR c.2246T > C p.L749S het | IHH | Absent | Pulsatile | Scoliosis, foreshortened arm/leg |
| FGFR1 | FGFR1 c.1285-2A > G het FSHB c.70A > G p.T24A het IGSF1° c.1046A > G p.N349S het WDR11 c.1175G > A p.R392Q het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | 5MB FGFR1 multigenic deletion AMH c.295A > T p.T99S het AXL c.5C > T p.A2V het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.2038C > T p.Q680* het | IHH | Absent | Apulsatile | Foreshortened arm/leg, colorblindness, nystagmus, cleft lip/palate, face/mouth surgery, gap between teeth, other head/face irregularities, hearing loss |
| FGFR1 | FGFR1 c.1727_1734del p.R576Pfs*77 het OTUD4 c.1458G > T p.K486N het OTUD4 c.909C > A p.S303R het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1037_1038del p.S346Yfs*61 het DCC c.619A > G p.I207V het | KS | Partial | Pulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1864C > T p.R622* het NSMF c.587G > A p.R196H het | KS | Partial | Pulsatile | Pes cavus, bone abnormalities, facial feature imbalance |
| CHD7 | CHD7 c.7957C > T p.R2653* het PLXNA1 c.3293A > G p.N1098S het RAB3GAP2 c.585A > G p.I195M het SPRY4 c.530A > G p.K177R het; | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, head/face irregularities, hearing loss, external ear defects, other kidney abnormalities, learning disability, peripheral neuropathy, speech impairment, Asperger syndrome/autism |
| CHD7 | CHD7 c.8228_8247dup p.F2750Lfs*4 het | KS | Partial | Pulsatile | Pectus excavatum, small hands/feet |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het | IHH | Partial | Apulsatile | Pes cavus, hearing loss |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het KLB c.3032T > C p.L1011P het | KS | Partial | Apulsatile | Pes cavus, high arched palate |
| POLR3B | POLR3B c.497-2A > G het POLR3B c.1244T > C p.M415T het | IHH | Absent | Apulsatile | Amblyopia |
| POLR3B | POLR3B c.1244T > C p.M415T het POLR3B c.2818-2A > T het TBC1D2° c.1016T > C p.M339T het KL c.56 °C > T p.P187L het | IHH | Partial | Apulsatile | None |
| PROKR2 | PROK2 c.163del p.I55* hom AXL c.1549G > A p.G517S het OTUD4 c.386C > G p.A129G het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| GLI3 | GLI3 c.1161del p.P388Qfs*13 het CCDC141 c.4369G > A p.V1457I het GNRHR c.317A > G p.Q106R het SPRY4 c.313G > A p.D105N het | KS | Partial | Pulsatile | Scoliosis, polydactyly, syndactyly, high arched palate, missing teeth, learning disability |
| GNRHR | GNRHR c.112C > T p.R38* hom | IHH | Absent | Apulsatile | Clinodactyly, neurologic condition |
| KISS1R | KISS1R c.991C > T p.R331* het KISS1R c.1195T > A p.*399R het AMHR2 c.503C > T p.A168V het PNPLA6 c.1198G > A p.D400N het SQSTM1 c.374A > G p.N125S het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| NDNF | NDNF c.785del p.S262* het CCDC141 c.1521A > C p.Q507H het DMXL2 c.812C > G p.T271S het FGFR1 c.1447C > A p.P483T het SPRY4 c.722C > A p.S241Y het | KS | Partial | Apulsatile | None |
| POLR3A | POLR3A c.3013C > T p.R1005C het POLR3A c.2830G > T p.E944* het | IHH | Absent | Pulsatile | Nystagmus, missing teeth, bladder outlet obstruction, depth perception impairment, learning disability, seizures, speech impairment, leukodystrophy |
| TCF12 | TCF12 c.1491dup p.V498Cfs*12 het CCDC141 c.3111A > T p.K1037N het NRP2 c.100 °C > T p.R334C het | KS | Partial | Apulsatile | Missing teeth, intracranial cysts |
| Gene . | Variant(s) (PTV in bold) . | Dx . | Puberty . | NE pulsatility . | Nonreproductive phenotypes . |
|---|---|---|---|---|---|
| ANOS1 | ANOS1 c.1201_1207 + 4del11 p.N401Kfs*5 hem | KS | Absent | Apulsatile | High arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.571C > T p.R191* hem FSHB c.59G > T p.S20I het RAB3GAP1 c.1233_1235del p.L412del het | KS | Absent | Apulsatile | Pectus excavatum, ptosis, face/mouth surgery, high arched palate, hearing loss |
| ANOS1 | ANOS1 c.1392_1405del p.E465Qfs*30 hem | KS | Absent | Apulsatile | Strabismus |
| ANOS1 | ANOS1 c.67_92del p.L23Cfs*77 hem CCDC141 c.1802A > T p.H601L het DCC c.2267G > A p.R756Q het GNRH1 c.229C > T p.R77* het | IHH | Absent | Apulsatile | None (> 5th percentile UPSIT testing) |
| ANOS1 | ANOS1 c.1369C > T p.R457* hem AMH c.136C > G p.P46A het CUL4A c.86T > C p.V29A het PNPLA6 c.1123G > C p.A375P het | KS | Absent | Apulsatile | Eye disorder, flattened nose bridge |
| ANOS1 | ANOS1 c.1801del p.L601Yfs*19 hem SMCHD1 c.1804A > G p.I602V het | KS | Absent | Apulsatile | Crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; GLI3 c.1285C > G p.P429A het IGSF1° c.64G > A p.A22T het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, speech impairment |
| ANOS1 | ANOS1 c.1887_1888del p.Y630Pfs*36 hem AXL c.1549G > A p.G517S het PLXNA1 c.1765G > A p.V589M het PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het | KS | Absent | Apulsatile | Pes cavus, crowded teeth, face/mouth surgery, missing teeth |
| ANOS1 | 400 bp intragenic ANOS1 deletion CHD7 c.856A > G p.R286G het PROP1 c.152G > T p.G51V het | KS | Absent | Apulsatile | Eye movement disorder |
| ANOS1 | ANOS1 c.1449 + 1G > A hem; CHD7 c.1117C > T p.L373F het IGSF1° c.7354ins het KLB c.2329_2331del p.F777del het | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, strabismus, hearing loss, learning disability, seizures, |
| ANOS1 | ANOS1 c.814C > T p.R272*hem DCC c.3470A > G p.H1157R het; | KS | Absent | Apulsatile | Bone abnormalities, synkinesia |
| ANOS1 | ANOS1 c.1381delC p.R461Gfs*21 hem AMH c.1666G > A p.E556K het AXL c.257 °C > T p.A857V het FGF8 c.159_164del p.T54_V55del het HS6ST1 c.1121G > A p.S374N het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, crowded teeth, synkinesia, other neurologic conditions |
| ANOS1 | ANOS1 c.127 °C > T p.R424* hem DMXL2 c.6046G > A p.D2016N het RAB3GAP1 c.2938G > A p.A980T het | KS | Absent | Apulsatile | Small hands/feet, high arched palate |
| ANOS1 | ANOS1 c.1891C > T p.R631* hem AMHR2 c.1297C > T p.P433S het | KS | Absent | Apulsatile | Excessive joint mobility, eye movement disorder, crowded teeth, deviated septum, high arched palate, synkinesia, neurologic conditions, kidney problems |
| ANOS1 | ANOS1 c.1A > C p. hem IGSF1° c.2237C > G p.P746R het SEMA3A c.458A > G p.N153S het | KS | Absent | Apulsatile | Camptodactyly, bone abnormalities, crowded teeth, synkinesia |
| ANOS1 | 1.5 MB multigenic ANOS1 deletion PNPLA6 c.1484C > T p.P495L het SRA1 c.266C > T p.P89L het | KS | Partial | Pulsatile | Synkinesia |
| FGFR1 | FGFR1 c.1809C > A p.C603* het LEPR c.2246T > C p.L749S het | IHH | Absent | Pulsatile | Scoliosis, foreshortened arm/leg |
| FGFR1 | FGFR1 c.1285-2A > G het FSHB c.70A > G p.T24A het IGSF1° c.1046A > G p.N349S het WDR11 c.1175G > A p.R392Q het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | 5MB FGFR1 multigenic deletion AMH c.295A > T p.T99S het AXL c.5C > T p.A2V het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.2038C > T p.Q680* het | IHH | Absent | Apulsatile | Foreshortened arm/leg, colorblindness, nystagmus, cleft lip/palate, face/mouth surgery, gap between teeth, other head/face irregularities, hearing loss |
| FGFR1 | FGFR1 c.1727_1734del p.R576Pfs*77 het OTUD4 c.1458G > T p.K486N het OTUD4 c.909C > A p.S303R het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1037_1038del p.S346Yfs*61 het DCC c.619A > G p.I207V het | KS | Partial | Pulsatile | None |
| FGFR1 | FGFR1 c.1864C > T p.R622* het NSMF c.587G > A p.R196H het | KS | Partial | Pulsatile | Pes cavus, bone abnormalities, facial feature imbalance |
| CHD7 | CHD7 c.7957C > T p.R2653* het PLXNA1 c.3293A > G p.N1098S het RAB3GAP2 c.585A > G p.I195M het SPRY4 c.530A > G p.K177R het; | KS | Absent | Apulsatile | Scoliosis, head/face irregularities, hearing loss, external ear defects, other kidney abnormalities, learning disability, peripheral neuropathy, speech impairment, Asperger syndrome/autism |
| CHD7 | CHD7 c.8228_8247dup p.F2750Lfs*4 het | KS | Partial | Pulsatile | Pectus excavatum, small hands/feet |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het | IHH | Partial | Apulsatile | Pes cavus, hearing loss |
| SOX10 | SOX1° c.1038_1039delAC p.P347Tfs*54 het KLB c.3032T > C p.L1011P het | KS | Partial | Apulsatile | Pes cavus, high arched palate |
| POLR3B | POLR3B c.497-2A > G het POLR3B c.1244T > C p.M415T het | IHH | Absent | Apulsatile | Amblyopia |
| POLR3B | POLR3B c.1244T > C p.M415T het POLR3B c.2818-2A > T het TBC1D2° c.1016T > C p.M339T het KL c.56 °C > T p.P187L het | IHH | Partial | Apulsatile | None |
| PROKR2 | PROK2 c.163del p.I55* hom AXL c.1549G > A p.G517S het OTUD4 c.386C > G p.A129G het | KS | Absent | Apulsatile | None |
| GLI3 | GLI3 c.1161del p.P388Qfs*13 het CCDC141 c.4369G > A p.V1457I het GNRHR c.317A > G p.Q106R het SPRY4 c.313G > A p.D105N het | KS | Partial | Pulsatile | Scoliosis, polydactyly, syndactyly, high arched palate, missing teeth, learning disability |
| GNRHR | GNRHR c.112C > T p.R38* hom | IHH | Absent | Apulsatile | Clinodactyly, neurologic condition |
| KISS1R | KISS1R c.991C > T p.R331* het KISS1R c.1195T > A p.*399R het AMHR2 c.503C > T p.A168V het PNPLA6 c.1198G > A p.D400N het SQSTM1 c.374A > G p.N125S het | IHH | Absent | Apulsatile | None |
| NDNF | NDNF c.785del p.S262* het CCDC141 c.1521A > C p.Q507H het DMXL2 c.812C > G p.T271S het FGFR1 c.1447C > A p.P483T het SPRY4 c.722C > A p.S241Y het | KS | Partial | Apulsatile | None |
| POLR3A | POLR3A c.3013C > T p.R1005C het POLR3A c.2830G > T p.E944* het | IHH | Absent | Pulsatile | Nystagmus, missing teeth, bladder outlet obstruction, depth perception impairment, learning disability, seizures, speech impairment, leukodystrophy |
| TCF12 | TCF12 c.1491dup p.V498Cfs*12 het CCDC141 c.3111A > T p.K1037N het NRP2 c.100 °C > T p.R334C het | KS | Partial | Apulsatile | Missing teeth, intracranial cysts |
Abbreviations: Dx, diagnosis according to olfactory function; KS, Kallmann syndrome; NE, neuroendocrine; nHH, normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism; PTV, protein-truncating variant; UPSIT, University of Pennsylvania Smell Identification Test; *, stop codon.
This PDF is available to Subscribers Only
View Article Abstract & Purchase OptionsFor full access to this pdf, sign in to an existing account, or purchase an annual subscription.
